Secondo uno studio durato 15 anni, i pazienti diagnosticati tramite screening neonatale e trattati precocemente hanno una prognosi migliore

Friburgo in Brisgovia (GERMANIA) – Storicamente, il trattamento della tirosinemia di tipo 1 si è sempre basato su una dieta a basso apporto proteico per ridurre l’assunzione di tirosina, e nei casi più gravi sul trapianto di fegato. Tuttavia, la prognosi di questa disfunzione congenita del metabolismo degli aminoacidi, caratterizzata da sintomi epatorenali, era in genere molto sfavorevole.

Nella forma precoce acuta, questa condizione rarissima (la prevalenza è di circa un caso ogni 120.000 nati vivi) esordisce tra i 15 giorni e i 3 mesi di vita, con necrosi epatocellulare accompagnata da vomito, diarrea, ittero, ipoglicemia, edema, ascite e sanguinamento gastrointestinale. Inoltre, la disfunzione del tubulo renale si associa alla perdita di fosfato e a rachitismo ipofosfatemico. La patologia può comparire anche più tardivamente e, se non viene trattata, può causare crisi neurologiche con porfiria, polineuropatia e distonia, che possono essere le spie della malattia. Infine, sono frequenti gli epatocarcinomi, e la setticemia è una complicazione comune.

Nel 1991 fu avviato uno studio in aperto con il farmaco nitisinone e, l’anno seguente, la pubblicazione di Sven Lindstedt e colleghi su The Lancet ne riportò i risultati clinici iniziali, che facevano sperare in un nuovo trattamento farmacologico per questa malattia grave e potenzialmente fatale. Ulteriori ricerche hanno mostrato l’efficacia e la tollerabilità del nitisinone, che è stato poi approvato nell’Unione Europea nel 2005. Da allora la prognosi è cambiata radicalmente: la prima generazione di soggetti trattati sta raggiungendo l’età adulta per la prima volta nella storia, e alcune pazienti stanno vivendo la gravidanza. Ciò nonostante, fino ad oggi non erano disponibili dati reali a lungo termine sulla sicurezza e sugli esiti dei pazienti trattati con nitisinone.

Questi dati, ora pubblicati sulla rivista The Lancet – Diabetes and Endocrinology, sono stati raccolti da uno studio di sicurezza post-autorizzazione avviato dall’azienda farmaceutica produttrice del nitisinone, la Swedish Orphan Biovitrum (Sobi). La ricerca è stata condotta nell’arco di 15 anni (dal 21 febbraio 2005 al 30 settembre 2019) da un team di esperti europei, e fra loro ci sono due italiani: il prof. Carlo Dionisi-Vici, responsabile dell’Unità Operativa di Patologia Metabolica dell’ospedale Bambino Gesù di Roma, e il dr. Marco Spada, direttore della Struttura Complessa di Pediatria dell’Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino.

Lo studio si è svolto in 77 siti presenti in 17 Paesi europei, su 315 pazienti affetti da tirosinemia ereditaria di tipo 1 e trattati con nitisinone per via orale, senza specifici criteri di esclusione. I pazienti arruolati sono stati seguiti da un ricercatore almeno una volta all’anno e sono stati trattati in media per 11,2 anni. Inoltre, sono stati recuperati i dati di altri 24 pazienti sottoposti a trapianto di fegato o deceduti durante il programma di sorveglianza post-marketing. Gli eventi avversi correlati alla funzione epatica, renale, oftalmica, ematologica, cognitiva o dello sviluppo, che costituivano gli endpoint primari, sono risultati bassi, ma dall’analisi dei dati è emerso un altro aspetto interessante: i pazienti diagnosticati tramite screening neonatale avevano iniziato il trattamento con nitisinone a un’età media di 0,8 mesi, rispetto agli 8,5 mesi dei bambini nei quali la malattia si era presentata clinicamente.

Un altro dato rilevante è il legame fra un tardivo inizio del trattamento e la gravità della malattia: fra i 70 bambini che avevano iniziato ad assumere il farmaco prima dei 28 giorni di vita, nessuno è andato incontro a trapianto di fegato o decesso, che invece si sono verificati in 35 pazienti sui 268 che, al contrario, avevano avviato la terapia dopo i 28 giorni (il 13%). La compliance al trattamento con nitisinone è risultata “buona” o “molto buona” nell’89% dei pazienti, anche se l’aderenza alla terapia e alla dieta è diminuita con l’invecchiamento. Infine, la maggior parte degli individui (il 98% dopo un anno e l’87% durante l’intero periodo di studio) presentava buone condizioni cliniche generali durante il trattamento.

“Il trattamento a lungo termine con nitisinone è stato ben tollerato e non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza”, spiegano i ricercatori. “L’inizio precoce del trattamento sembra aver prevenuto la malattia epatica, che può ridurre l’aspettativa di vita, e il modo più efficace per garantirlo si è rivelato essere lo screening neonatale. Infine – concludono gli autori dello studio – il monitoraggio standardizzato dei livelli di tirosina, fenilalanina e nitisinone nel sangue è un metodo che ha il potenziale per consentirci di stabilire una terapia personalizzata”.