Un recente studio dimostra che il dosaggio della 3-O-metildopa può essere facilmente inserito negli attuali programmi di screening per diagnosticare precocemente la patologia
È di inizio aprile la notizia di un caso italiano di deficit di decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (deficit di AADC): a un bimbo siciliano di 6 mesi è stata infatti diagnosticata questa malattia neurometabolica molto rara. In una simile situazione, la diagnosi precoce è fondamentale e può cambiare la storia clinica del paziente, a maggior ragione se si considera che nei prossimi mesi potrebbe prospettarsi l’approvazione europea di una terapia genica dedicata a questa patologia. Lo screening neonatale è uno strumento di inestimabile valore per la diagnosi precoce e un recente studio, pubblicato su Molecular Genetics and Metabolism, ha dimostrato la validità di un nuovo metodo per identificare il deficit di AADC, un procedimento rapido, a basso costo e basato su kit e strumenti già in uso negli attuali programmi di screening neonatale.
UNA MALATTIA NEUROMETABOLICA RARA DIFFICILE DA DIAGNOSTICARE
Il deficit di AADC è una rara malattia genetica che colpisce il sistema nervoso, interferendo nei processi di comunicazione tra le cellule del cervello. La decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (AADC) è infatti un enzima responsabile delle reazioni che portano alla produzione di neurotrasmettitori fondamentali per l’organismo, tra cui serotonina e dopamina. Nel deficit di AACD, una mutazione nel gene DDC causa quindi una diminuzione della quantità di questi neurotrasmettitori nel corpo. La carenza si manifesta nelle prime settimane dopo la nascita e i sintomi rilevabili sono molteplici: scarso tono muscolare, disturbi del movimento, movimenti involontari degli occhi (crisi oculogire), ipersalivazione, iperidrosi (sudorazione eccessiva), palpebre cadenti, disturbi del sonno e problemi comportamentali. Inoltre, esistono diverse varianti della patologia e, sebbene il danno motorio possa essere molto grave, a livello intellettivo spesso non causa problemi.
“È una malattia particolarmente complessa da diagnosticare”, spiega il dott. Alberto Burlina, Direttore dell’Unità Operativa Complessa Malattie Metaboliche Ereditarie presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova. “Innanzitutto, sono pochi i casi nel mondo – circa 150 quelli descritti in letteratura – ed è quindi poco conosciuta, ma è anche troppo spesso confusa con altre condizioni, ad esempio con la paralisi cerebrale, l’epilessia o le patologie neuromuscolari. I pazienti possono restare senza diagnosi per molto tempo, con un inevitabile peggioramento della prognosi. L’approccio clinico disponibile è sintomatico e aiuta nella gestione dei sintomi. Recentemente è stata definita meglio la terapia grazie all’utilizzo di farmaci più specifici, tra cui gli agonisti dopaminergici e la levodopa (usati per la malattia di Parkinson), le benzodiazepine e la melatonina. Ma non sono soluzioni specifiche”.
AGGIUNGERE IL DEFICIT DI AADC ALLO SCREENING NEONATALE
La diagnosi di deficit di AADC si può confermare in tre modi: con lo studio genetico, tramite analisi molecolare del gene DDC; con l’esame dei neurotrasmettitori nel liquido cerebrospinale, che richiede una puntura lombare; con l’analisi dell’attività enzimatica di AADC. Qualche anno fa è stato identificato un biomarcatore chiave per l’individuazione della malattia, la 3-O-metildopa (3-OMD), e l’International Working Group on Neurotransmitter Related Diseases ha sottolineato l’importanza di procedere con gli studi per la convalida di un metodo in grado di rilevare la 3-OMD negli spot di sangue raccolti su cartoncino assorbente e utilizzati per lo screening neonatale.
Fino ad oggi erano stati sviluppati due metodi: uno applicato nel programma di screening dei nuovi nati a Taiwan, dove sono stati identificati 4 casi di deficit di AADC confermati su 127.987 neonati sottoposti a screening tra settembre 2013 e dicembre 2015, e uno in Germania, testato su 38.888 neonati di cui 14 portatori della variante genetica e 7 affetti dalla malattia. Entrambi i metodi, pur essendo validi, utilizzano tecniche di analisi più complesse rispetto a quelle applicate allo screening neonatale standard, complicando la procedura con reagenti e passaggi aggiuntivi.
“La nostra intuizione è stata quella di scoprire che la 3-O-metildopa si avvicina, dal punto di vista molecolare, alla tirosina, biomarcatore già inserito nei pannelli di screening neonatale per la diagnosi di tirosinemia”, prosegue Burlina, primo autore dello studio pubblicato su Molecular Genetics and Metabolism. “Abbiamo quindi ‘insegnato’ alla strumentazione a leggere il composto rilevato nei campioni di sangue secco sia come tirosina che come 3-OMD e, in caso di risultato positivo, si procede con analisi più specifiche e si conferma la diagnosi”.
LA TERAPIA GENICA PER IL DEFICIT DI AADC: A CHE PUNTO È?
Al momento non esiste una cura per il deficit di AADC, ma solo terapie indicate per la gestione dei sintomi. Negli ultimi anni, l’attenzione per il deficit di AADC è aumentata e questo ha portato a diversi studi anche nel campo delle terapie avanzate. L’approvazione in Europa di eladocagene exuparvovec (PTC-AADC), terapia genica sviluppata da PTC Therapeutics per il trattamento del deficit di decarbossilasi degli L aminoacidi aromatici, è attualmente in fase di valutazione da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), il cui parere dovrebbe giungere nel corso del 2021 (Fonte: Orizzonte Farmaci 2021, AIFA).
Eladocagene exuparvovec è una terapia genica una tantum sperimentale che utilizza vettori adenovirali per introdurre nel corpo del paziente il gene DDC sano, permettendo quindi la produzione dei neurotrasmettitori. I dati di follow-up ad oggi disponibili confermano la sicurezza del trattamento e la sua efficacia: i pazienti a cui è stato somministrato – con iniezione effettuata nel putamen, una specifica zona del cervello – hanno aumentato il peso corporeo, diminuito le crisi oculogire e recuperato il ritmo sonno/veglia e le funzioni motorie volontarie; in alcuni casi, inoltre, hanno ottenuto benefici nella deambulazione e nelle capacità di linguaggio.
È fondamentale somministrare la terapia genica precocemente per evitare il peggioramento del quadro clinico. È quindi facile immaginare come la disponibilità di un test per lo screening neonatale in grado di identificare il deficit di AADC nelle prime settimane di vita di un bambino sia importantissimo. Quello appena individuato è un metodo semplice, rapido e poco costoso, dato che non richiede ulteriori sostanze o procedure rispetto a quelle che già vengono impiegate per lo screening neonatale standard. “Dal punto di vista pratico è già applicabile a tutti i laboratori che già fanno questo tipo di analisi: non serve comprare altri kit, reagenti o utilizzare altre tecniche di analisi”, conclude il dottor Burlina. La scoperta è recentissima, ma si spera di vedere al più presto la sua applicazione pratica e la conseguente aggiunta del deficit di AADC nel pannello di malattie da sottoporre a screening neonatale.
