Un alto numero di malattie ricercate alla nascita non è l’unico obiettivo da perseguire: occorre anche ridurre al minimo il numero dei falsi positivi

“Tutti i programmi di screening fanno del male, alcuni fanno anche del bene e, fra questi, alcuni fanno più bene che male a un costo ragionevole”. Con questa frase, nel 2008, Muir Gray, Julietta Patnick e Roger Blanks aprivano il loro articolo dal titolo “Massimizzare i benefici e minimizzare i danni dello screening”. Una massima sempre attuale, che invita a riflettere sui metodi più efficaci per garantire che i test di screening neonatale siano sempre più specifici e sensibili. L’obiettivo è quello di impedire che le famiglie subiscano un danno per un risultato falso positivo, oppure che siano lasciate in balia dell’ansia a causa di un risultato di significato incerto; allo stesso tempo occorre garantire che non sfuggano all’individuazione i veri casi positivi, i quali trarrebbero beneficio da una terapia precoce ed efficace.

A riflettere sulle sfide per il futuro dello screening, alla luce delle innovazioni degli ultimi decenni, è un gruppo internazionale di esperti: la loro revisione è stata pubblicata recentemente sull’International Journal of Neonatal Screening, e il primo autore è il prof. Giancarlo la Marca, Direttore del Laboratorio Screening Neonatale Allargato dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer di Firenze.

La storia dello screening neonatale inizia nel 1963 con il lavoro pionieristico di Robert Guthrie, che sviluppò un test di inibizione batterica per misurare la fenilalanina nelle macchie di sangue essiccato: un’invenzione che permise di rilevare la fenilchetonuria nell’intera popolazione degli Stati Uniti. Nei decenni successivi lo screening neonatale si è affermato saldamente nei Paesi più sviluppati come parte della sanità pubblica e i progressi tecnologici hanno consentito l’aggiunta di nuove condizioni nei programmi di routine, portando quindi a un cambio di paradigma.

Tutto questo è stato possibile grazie all’evoluzione degli approcci impiegati nei laboratori di screening: metodi immunologici, spettrometria di massa tandem, tecniche PCR (reazione a catena della polimerasi), sequenziamento del DNA per l’analisi delle mutazioni genetiche, cromatografia liquida ad altissima prestazione (UPLC), focalizzazione isoelettrica e microfluidica digitale.

Uno dei più importanti progressi metodologici che sono stati introdotti è rappresentato senz’altro dai second-tier test, (test di secondo livello), i quali hanno migliorato significativamente sia la specificità che il valore predittivo positivo dei test. Anche le tecniche di proteomica e metabolomica, oggi, sono in grado sia di migliorare la previsione della patogenicità che di ridurre il numero dei risultati falsi positivi, con i relativi costi economici e sociali. Un’altra strategia è l’applicazione di complesse procedure statistiche che utilizzano grandi set di dati e algoritmi per migliorare i risultati predittivi dei test. Infine, è probabile che gli approcci futuri, basati sull’utilizzo di tecniche genomiche eventualmente combinate con il software basato sull’intelligenza artificiale, potranno svolgere un ruolo sempre più importante.

Secondo gli autori dell’articolo, è chiaro che il 2023 vedrà lo sviluppo di nuovi programmi di screening di popolazione che useranno ampi pannelli di mutazioni, oppure il sequenziamento dell’intero esoma (WES) o dell’intero genoma (WGS). Grazie ai progressi avvenuti nelle tecniche di analisi del DNA, oggi spesso basate sul sequenziamento di nuova generazione (NGS), si stanno moltiplicando le iniziative dirette a stabilire se l’NGS possa essere utilizzato nell’ambito dello screening. Un esempio è il progetto Genomics England, che applicherà l’NGS a più di 100.000 bambini per identificare un gruppo preselezionato di disturbi curabili, ma anche altri programmi in Europa, Stati Uniti, Cina e Australia stanno iniziando a utilizzare queste tecniche.

Per sfruttare al meglio il potenziale offerto dai nuovi progressi, è però essenziale condividere le informazioni. In Europa, associazioni come la Società internazionale per lo screening neonatale (ISNS) e la Società per lo studio dei difetti congeniti del metabolismo (SSIEM), organizzazioni di gruppi di pazienti come EURORDIS e progetti come Screen4Rare contribuiscono a sostenere e stimolare questo scambio, che dovrebbe avvenire anche a livello governativo.

Oggi, nel mondo, è possibile rilevare più di 60 patologie. L’Italia, con ben 49 malattie inserite nel pannello nazionale di screening, è leader in Europa e seconda nel mondo dopo gli Stati Uniti, ma gli esperti sono concordi sull’ipotesi di aggiungerne almeno altre dieci. La discussione su questi scenari è stata raccontata pochi mesi fa nel “Quaderno SNE 2023 – Prospettive di estensione del panel”, pubblicazione curata dall’Osservatorio Malattie Rare.

“Quando si parla di screening neonatale, l’attenzione è spesso focalizzata sul numero di malattie incluse in un programma, come segno distintivo di miglioramento e qualità di un Paese o una regione”, sottolineano il prof. la Marca e i colleghi. “In Europa, su 51 Paesi, 47 eseguono lo screening per la fenilchetonuria (PKU), 46 per l’ipotiroidismo congenito, 25 per la fibrosi cistica, 24 per l’iperplasia surrenalica congenita (CAH, nota anche come sindrome adrenogenitale) e 7 per l’immunodeficienza combinata grave (SCID). La percezione dell’opinione pubblica, delle associazioni dei pazienti e, talvolta, della politica, possono concentrarsi in gran parte su questo aspetto, ma un alto numero di condizioni ricercate non sempre si traduce in un programma più efficace”.

L’esperienza accumulata nei sessant’anni che separano Robert Guthrie dal sequenziamento dell’intero genoma suggerisce di accogliere tutte le innovazioni e sfruttare le loro potenzialità, ma con equilibrio. Senza dimenticare che lo screening del futuro non dovrà solo estendere i suoi benefici al maggior numero possibile di persone, ma anche ridurre i rischi di danno ai quali il test è intrinsecamente associato.