Il 3-MCCD è una condizione a bassa penetranza clinica: meno del 10% degli individui affetti manifesta sintomi lievi e meno dell’1-2% presenta sintomi gravi
Quanzhou (Cina) – Il deficit di 3-metilcrotonil-CoA carbossilasi (3-MCCD) è una rara malattia ereditaria del catabolismo della leucina, autosomica recessiva, causata da mutazioni nei geni MCCC1 e MCCC2. Il primo caso è stato registrato nel 1970, e da allora molte nuove conoscenze hanno ampliato la comprensione del profilo molecolare della patologia. Un altro tassello si aggiunge al mosaico con lo studio di un gruppo di ricercatori cinesi, pubblicato sulla rivista Molecular Genetics and Metabolism Reports.
Il team ha indagato l’incidenza e le caratteristiche della malattia a Quanzhou, città cinese con una popolazione di circa 8,8 milioni di abitanti: dal gennaio 2014 al dicembre 2022 sono stati esaminati 643.606 neonati per individuare, utilizzando la spettrometria di massa tandem, livelli elevati di 3-idrossiisovalerilcarnitina (C5OH). Il test ha rilevato diciassette neonati, più due parenti in linea materna e uno in linea paterna affetti da 3-MCCD: l’incidenza della malattia nella popolazione di Quanzhou è risultata quindi di un caso su 37.859 neonati.
Tutti i neonati e i parenti affetti hanno mostrato concentrazioni aumentate di C5OH, e la maggior parte di loro (13 su 17, il 76,5%) aveva livelli urinari aumentati di 3-metilcrotonilglicina (3-MCG) e acido 3-idrossiisovalerico (3-HIVA). Otto neonati e tutti gli adulti presentavano inoltre un deficit secondario di carnitina. Sono state identificate diciassette varianti, tra le quali sei non erano mai state segnalate in precedenza.
Le varianti MCCC1 e MCCC2 sono state riscontrate rispettivamente nel 47,1% e nel 52,9% dei pazienti, e le più diffuse sono state c.351_353delTGG (50%) e c.1331G>A (31,3%). Sebbene sintomi clinici siano stati osservati nell’11,8% dei pazienti, non è ancora chiaro se fossero correlati alla malattia: pertanto, saranno necessari ulteriori studi per decidere se gli indicatori 3-MCCD e C5OH debbano continuare ad essere utilizzati.
Le manifestazioni cliniche di questa condizione possono variare notevolmente, spaziando da individui asintomatici a coloro che sperimentano crisi metaboliche acute, tra cui iperammoniemia, ipoglicemia, acidosi metabolica e anomalie neurologiche. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti, in particolare quelli diagnosticati tramite screening neonatale, è asintomatica.
Il 3-MCCD, infatti, è una condizione a bassa penetranza clinica: meno del 10% degli individui affetti manifesta sintomi lievi e meno dell’1-2% presenta sintomi gravi. Uno studio precedente ha mostrato che il 31% dei pazienti manifestava sintomi clinici: l’acidosi e l’ipoglicemia erano i più comuni, mentre il ritardo mentale, incluso il ritardo del linguaggio, era il più frequente sintomo cronico osservato. Con l’espansione dello screening neonatale, è stato segnalato un numero crescente di bambini e adulti asintomatici; alcuni pazienti adulti hanno segnalato forti dolori muscolari, disabilità fisica e debolezza muscolare. I sintomi del 3-MCCD possono essere scatenati da fattori ambientali (ad esempio infezioni e stress catabolico); né i fenotipi biochimici né i genotipi, comunque, sono in grado di prevedere quali individui affetti potrebbero sviluppare sintomi. L’esecuzione dello screening neonatale per la patologia è controversa: in Israele è stata esclusa dal pannello nazionale a causa della sua natura benigna; in Germania uno studio su 677.852 neonati ha raggiunto un basso rapporto fra benefici e danni e pertanto, anche in questo caso, è stata depennata dalla lista delle malattie candidate. In effetti, potrebbe rappresentare non una malattia, ma un fenotipo biochimico. Il mantenimento dello screening neonatale, tuttavia, potrebbe fornire informazioni sulla sua progressione naturale: in particolare, gli individui affetti hanno vari gradi di cardiomiopatia sottostante, e il deficit di carnitina (comune nei pazienti con 3-MCCD) è associato a cardiomiopatia e morte nei bambini. Ma c’è un problema in più: uno studio del 2015 ha mostrato che lo screening neonatale per il 3-MCCD ha prodotto moltissimi falsi positivi (il 99,31%).
