Due i percorsi possibili, quello con l’NGS come test di primo livello e quello in cui il sequenziamento interviene solo per la conferma diagnostica

Di recente, l’International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC) ha pubblicato uno studio su Rare Disease and Orphan Drugs Journal che esplora l’uso della genomica nello screening neonatale (NBS) per i disturbi metabolici ereditari (IMD). Sulla base della loro analisi, gli autori forniscono raccomandazioni su come integrare al meglio la genomica nelle pratiche NBS convenzionali al fine di migliorare la diagnosi precoce e i risultati a lungo termine degli individui con un IMD.

Nello studio pubblicato su RDODJ gli autori hanno analizzato lo stato attuale dello screening neonatale convenzionale per le patologie metaboliche ereditarie in Spagna, nei Paesi Bassi e in Italia, esplorando come l’integrazione della genomica nello screening neonatale possa migliorare la diagnosi precoce e il trattamento di vari disturbi metabolici ereditari. L’uso del sequenziamento genomico, infatti, può portare a identificare questi disturbi in una fase molto precoce, potenzialmente migliorando i risultati di salute per i neonati affetti.

I notevoli progressi nella tecnologia NGS (Next Generation Sequencing) – richiamano gli autori – hanno facilitato la scoperta di nuovi disturbi metabolici ereditari o errori congeniti del metabolismo, indipendentemente dalla presenza di marcatori convenzionali nel sangue, nelle urine o nel liquido cerebrospinale. In effetti, la più recente classificazione internazionale degli IMD (ICIMD) mira a includere qualsiasi condizione genetica primaria in cui l’alterazione di un percorso biochimico è intrinseca a specifiche caratteristiche biochimiche, cliniche e patofisiologiche, indipendentemente dal fatto che siano attualmente disponibili test biochimici di laboratorio. Le malattie genetiche rare possono non essere riconosciute per settimane, mesi o persino anni fino a quando le manifestazioni cliniche non sono evidenti e spesso quando è troppo tardi per stabilire un risultato adeguato con un trattamento ottimale. Tuttavia, l’uso crescente di tecniche come la metabolomica con spettrometria di massa tandem (MS/MS) e NGS ha ampliato le possibilità di diagnosi dei pazienti. Tuttavia, il quadro clinico complesso delle IMD, in combinazione con la loro rarità, rende difficile il riconoscimento clinico precoce di queste condizioni rare.

Per questo, nell’ambito dello studio i ricercatori hanno identificato gli IMD senza biomarcatori rilevabili tramite metodologie convenzionali che sono buoni candidati per l’utilizzo degli NGS (Next Generation Sequencing) come test di primo livello.

Tra gli IMD trattabili ma privi di un marcatore biochimico sufficientemente robusto troviamo, per esempio: l’anidrasi carbonica VA (o deficit di CAVA), la sindrome iperinsulinismo-iperammoniemia, l’iperossaluria tipo 1 (epato-renale), tipo II, tipo III, la malattia di Wilson, la Carenza di Glut-1, la Cistinosi (Nefropatica Infantile), le MPS I, II, VI e VII, le malattie di Fabry, Gaucher, Pompe e Krabbe e molte altre ancora.

Sulla base di questa analisi, i ricercatori hanno proposto due potenziali percorsi per integrare l’NGS negli attuali protocolli NBS.

Il primo percorso proposto è una transizione progressiva, in cui gli approcci NGS e metabolomica sono impiegati in parallelo, con l’analisi genomica disponibile come test di secondo livello, nel caso in cui l’analisi biochimica restituisca risultati anomali. Questo approccio potrebbe aumentare la sensibilità dello screening, consentendo di identificare più neonati con un IMD e riducendo al contempo il numero di falsi positivi.

Il secondo percorso vedrebbe la genomica implementata come test di primo livello, con la metabolomica utilizzata per la conferma diagnostica. Questa seconda metodologia sarebbe quella indicata proprio per tutte quelle patologie metaboliche senza un marcatore biochimico sufficientemente robusto in cui l’NGS può essere utilizzato come test di primo livello.

Poiché, come noto, l’uso di tecniche genomiche in questa popolazione target potrebbe sollevare questioni etiche, psicologiche e sociali senza precedenti nel campo dello screening, un approccio prudente – concludono gli autori – sarebbe quello di iniziare gNBS includendo solo una combinazione di varianti di DNA (probabilmente) patogene associate a un elenco stabilito di disturbi curabili. Con questo approccio, alcuni pazienti non saranno individuati, ma limiterà molti falsi positivi.